AH, bunamanın en sık sebebidir, bütün bunama olgularının % 50-60’ı, huzurevinde bakımı yapılan kişilerin % 50’den fazlası AH tanısı almıştır. AH bir yaşlılık hastalığıdır, 65 yaşın üstündeki kişilerde görülür. Hastalığın prevalansı, 65 yaşının üzerindeki her 5 yıllık grupta ikiye katlanır, 85 yaşına erişenlerin % 15-25’inde, bu yaşın üzerindeki popülasyonun % 47’sinde AH mevcuttur.

AH için yaş, ailede AH hikâyesi ve apolipoprotein E4 durumu ana risk etmenleri; Down sendromu, kafa travması hikâyesi, kalp krizi hikâyesi, hipotiroidi, B₁₂ vitamini eksikliği, toksinlere maruz kalma, düşük eğitim düzeyi ve dişi cinsiyet küçük risk faktörleri olarak belirlenmiştir. Sigara tüketenlerde ise AH’ ye yakalanma olasılığının düşük olduğu saptanmıştır.

AH; etiyolojik, klinik ve patolojik olarak son derece farklı tablolarla karşımıza gelebilmektedir, bu nedenle bunamanın ayırıcı tanısı önem taşımaktadır. Bunamanın AH’den sonraki en sık sebebi beyin damar hastalıkları olmakla birlikte, günümüzde görüntüleme yöntemlerinin gelişmesi nedeniyle bu grup hastalıklar AH ile daha az karışmakta olduğundan ayırıcı tanıdaki yerini Parkinson hastalığına bırakmıştır. AH dışındaki bunama nedenlerinin bir özeti Çizelge1’de verilmiştir.

Çizelge 1. AH dışındaki demans nedenleri

• Vasküler demanslar: Binswanger hastalığı, talamik demans, amiloid anjiyopatisi
• Lewy cisimciği demansı
• Frontal lob demansları: Pick hastalığı, frontotemporal demans
• Normal basınçlı hidrosefali
• Subkortikal dejeneratif demanslar: Progresif supranükleer paralizi, Huntington hastalığı, kortikobazal ganglion demansı, ALS-Parkinson kompleksi, Hallervorden-Spatz hastalığı, progresif subkortikal gliyozis
• Priyon hastalıkları
• Fokal korteks atrofisi sendromları: Progresif afazi, progresif apraksi sendromları
• Metabolik-toksik ansefalopati: B₁₂ vitamini yetmezliği, hipotiroidi, alkolik demans, organik çözücüler
• Enfeksiyonlar: Nörosifiliz, kronik menenjit, herpes simpleks ansefaliti, AIDS demansı, Whipple hastalığı
• Tümörler, subdural kanama, travma, normal basınçlı hidrosefali, multipl skleroz
• Çeşitli dejeneratif hastalıklar

AH tanısının konmasında üç farklı sınıflandırmanın ölçütlerinden yararlanılabilmektedir: (1) ICD-10 , (2) DSM IV ve (3) NINCDS-ADRDA. Bunlardan DSM IV yüksek oranda tanı doğruluğu sağlamaktadır; bu sınıflandırmaya göre tanı kriterleri Çizelge 2’de verilmiştir. Bunların yanı sıra normal beyin-omurilik sıvısının bulunması, olağan sınırlarda elektroensefalogram (EEG) elde edilmesi, bilgisayarlı tomografide (BT) ya da manyetik rezonans görüntülemesinde (MRG) belirgin atrofinin saptanması, AH tanısını destekleyici bulgulardır.

Çizelge 2. . Alzheimer tipi demansın DSM-IV’e göre tanı ölçütleri

A. Aşağıdakilerden her ikisinin de bulunması ile belirli çoğul bilişsel defisitin gelişmesi.

1. Bellek bozukluğu (yeni bilgileri öğrenme ya da daha önceden öğrenilmiş bilgileri hatırlama

yetisinde bozulma)

2. Aşağıdaki bilişsel bozukluklardan birinin ya da daha fazlasının bulunması

a. Afazi (dil becerisinde bozulma)

b. Apraksi (motor işlevlerde bozukluk olmamasına karşın motor etkinlikleri yerine

getirememe)

c. Agnozi (duyu işlevlerinde bozukluk olmamasına karşın nesneleri tanıyamama ya da

tanımlayamama)

d. Yönetsel işlevlerde (yani tasarlama, organize etme, sıralama, soyutlama) bozukluk

B. A1 ve A2 tanı ölçütlerinde sözü edilen bilişsel bozuklukların her biri toplumsal ya da mesleki

işlevlerde belirgin bir bozukluğa neden olur ve önceki işlevsellik düzeyinde belirgin bir düşme

olur.

C. Adım adım gider ve sürekli bir bozulma görülür.

D. A1 ve A2 tanı ölçütlerinde sözü edilen bilişsel bozukluklar aşağıdakilerden birine bağlı değildir.

1. Bellekte ya da bilişte ilerleyici bozuluklara neden olan, merkezi sinir sistemini ilgilendiren

diğer durumlar (serebrovasküler hastalık, Parkinson hastalığı, subdural hematom, normal

basınçlı hidrosefali, beyin tümörü gibi)

2. Demansa neden olduğu bilinen sistemik durumlar (hipotiroidi, B12 vitamini ve folat

eksikliği, niasin eksikliği, hiperkalsemi, nörosifiliz, HIV enfeksiyonu)

3. Madde kullanımının yol açtığı durumlar

E. Bu bozukluklar yalnızca deliryum gidişi esnasında ortaya çıkmamalıdır.

F. Bozukluk başka bir I. eksen bozukluğuyla açıklanamıyor olmalıdır.

Alzheimer hastalığının patolojisi ve patogenezi

Alzheimer hastalığının patolojisindeki özellikler kısaca, (1) özellikle asosiyasyon alanlarındaki ve bazı çekirdeklerdeki büyük nöronların kaybı, (2) Aβ proteinin özellikle korteks ve leptomeninkslerde ‘plak’ adı verilen noktalarda ve arter duvarlarında birikimi, (3) ‘tau’nun nöron içi yumaklar halinde birikimi ve (4) astrosit ve mikroglia çoğalması olarak sıralanabilir.

Makroskopik görüntüde yaygın olmayıp beynin frontal, pariyetal ve temporal bölgelerinde yoğunlaşan belirgin atrofi göze çarpar. Atrofi özellikle asosiyasyon alanlarını kapsar, tipik olarak presantral ve postsantral giruslar korunmuştur. Girusların küçülmesi sonucu sulkuslar büyümüş görünür. Alzheimer hastalığında beyin ventrikülleri de büyümüştür.

Beta-amiloid (Aβ), 40 ya da 42 amino asitten oluşur ve amiloid öncü proteini (APP) adı verilen büyük bir transmembran molekülün 21 numaralı kromozomda kodlanmış küçük bir parçasıdır (Down sendromlu bireylerin, özellikle erken yaşta AH’ ye yakalanıyor olmasında bunun rolü olduğu düşünülmektedir). Aβ’nın 40 amino asitten oluşan şekli (Aβ 1-40) normal beyinlerde de bulunmaktadır, 42 amino asitten oluşan şekli (Aβ 1-42) ise patolojiktir. AH tanısı almış hastaların beyinlerindeki plaklarda her iki Aβ şekli de bulunmaktadır. Aβ, bunun haricinde Alzheimer hastalarının vücut sıvılarında da bulunur.

APP ise hücre zarını bir kere geçen büyük bir moleküldür, enzim etkinliği ile parçalanmaktadır. Alfa-sekretaz enzimi etkinliği ile APP, Aβ molekülünün ortasından bölünür (meydana gelen protein parçalarına ‘neksin’ adı verilmektedir), beta-sekretaz ve gama-sekretaz enzimlerinin etkinliğiyle ise Aβ molekülü APP molekülünden sırasıyla amino terminalinden (hücre dışı) ve karboksi terminalinden (zar içi) ayrılmaktadır.

AH’de beyinde Aβ miktarı artmış olarak bulunduğu için bu proteini parçalayan alfasekretaz enziminin ve meydana gelen neksinlerin AH’nin patogenezinde rol oynamadığı düşünülmektedir.

AH patogenezinde katkısı olduğu düşünülen diğer bir madde ise hücre içinde mikrotubulus ve hücre iskeleti oluşumunda rol oynayan tau proteinidir. Bu proteinin bilinen altı izoformu vardır ve beyinlerde yaş ile nöron alt-popülasyonuna bağlı olarak değişik izoformlardan biri veya birkaçı bulunabilir; ancak AH’li beyinlerde bütün izoformlar hiperfosforiledirler, bu durumda mikrotubuluslara bağlanma yetenekleri azalmıştır ve çift sarmal iplikçikleri halinde bulunurlar. Beyindeki tau miktarı, şu ana kadar sözü geçen maddeler içinde AH’nin klinik durumuyla en çok orantı gösteren maddedir. Tau patolojisi, AH’de üç yere lokalizasyon gösterir: (1) Nörofibriler yumaklar, (2) senil plakları saran dismorfik nöritler ve (3) nöropil iplikleri.

İntranöronal sitoplazmik liflerin yığınları olan nörofibriler yumaklar (NFY’ler) AH’nin iki patolojik özelliğinden biridir. Ne var ki NFY, AH’ye özgü değildir, hastalıklı olmayan beyinde de bulunabilir. AH’li beyin, NFY’lerden olağan beyine kıyasla çok daha yaygın etkilenir, NFY’lerin sayısı da bu beyinlerde normalden fazladır. Bundan başka yaşlanmada ve diğer dejeneratif beyin hastalıklarında da NFY’ler gözlenmektedir. NFY’ler tau proteininin translasyon sonrası hiperfosforile şeklini içerirler, bunlar yukarıda belirtildiği gibi çift sarmal iplikçikleri halinde bulunurlar. Alüminyumun tau fosforilasyonunu artırdığı gösterilmiştir ancak NFY’lerin gözlendiği diğer hastalıklarda da NFY içinde artmış bulunması nedeniyle alüminyumun AH’de özgün bir rol üstlenmekten çok NFY’lerin yapısına katkısı olduğu düşünülmektedir. Tau ve amiloidin bir arada bulunduklarında NFY’lere sebep olduğunun bildirildiği iki deney sonucunda bu iki maddenin iç etkileşiminin NFY oluşumunda rol oynayabileceği de ileri sürülmüştür.

AH patolojisinin iki ana lezyonundan diğeri olan senil plaklar, 50 – 200 mikrometre boyutunda, çekirdeğinde yoğun olarak (hücre dışı) Aβ 1-40 ve Aβ 1-42 ile bu çekirdeği çevreleyen glia lifleri, dismorfik nöritler ve mikroglia bulunan lezyonlardır. Bundan başka, diffüz plaklar adı verilen ve Kongo kırmızısı ile hiç boyanamayan, hematoksilin-eozin boyasıyla da zayıfça boyanan, varlığı güçlü anti-Aβ 1-42 boyanması sayesinde gösterilebilen lezyonlar, klinik bulguların gelişmesinden önce dahi AH’nin gelişimini gösteren en erken patolojik bulguyu oluştururlar.

AH patolojisinde saptanmış birtakım değişiklikler hastalığın etiyolojisinde kalıtımın rolü olduğunu düşündürmektedir. Hastalığın en yaygın formu olan sporadik geç başlangıçlı AH’li bireylerde apolipoprotein E’nin 19’uncu kromozom üzerindeki geninin üç farklı alelinden ε4’e sahip olanların oranı Alzheimer hastalarında diğerlerine oranla üç kat fazladır ve bu alele sahip olanlar, olmayanlara oranla sekiz kat daha fazla AH’ye yakalanmaktadır. Hastalığın çok daha az rastlanan erken başlangıçlı şeklinde de (1) APP geninin Aβ kodlayan bölümünde ya da buraya yakın meydana gelen mutasyonlar, (2) 14’üncü kromozomda presenilin-1 bölgesinde ve (3) 1’inci kromozomda presenilin-2 bölgesinde mutasyonlar saptanmıştır. Presenilin-1 ve -2 proteinlerinin gama-sekretaz enzimiyle özdeş olduğu düşünülmektedir. Ne var ki bu örnekler tüm AH olgularının %2’sinden azını meydana getirmektedir, ailesel olguların dahi çoğunluğunu oluşturmamaktadır. Bu nedenle daha başka genlerin ve gen değişimlerinin hastalıktan sorumlu olduğu düşünülmektedir.

Kalıtımsal ve kalıtımsal olmayan etkenlerin APP metabolizmasında meydana getirdiği değişikliklerle başlayan AH patogenezi, fibriler olmayan Aβ kümelenmesi ve daha sonra fibriler Aβ kümelenmesi ile devam eder. Bu fibriler Aβ kümelerinin çok düşük derişimlerde dahi doğrudan nörotoksik olmalarının yanı sıra klasik kompleman aktivasyonu yolu ile bir müzmin yangısal süreci başlattığı ve bu sürecin de nörofibriller dejenerasyon, sinaps kaybı ve nöron kaybı ile sona erdiği, bu sonuçların da hastalığın semptomatolojisine yansıdığı öne sürülmektedir. 

Alzheimer Hastalığının Kolinerjik Hipotezi

AH semptomlarının oluşmasındaki ana mekanizma ise nörotransmitter değişimleridir. Alzheimer hastalarında başta kolinerjik sistem olmak üzere kimi nörotransmitter sistemleri seçici olarak etkilenmişlerdir.

Asetilkolinin sinapstaki varlığı, kolin asetiltransferaz ve asetilkolinesteraz enzimlerinin etkinliğine bağlıdır. Presinaptik nöronda kolin asetiltransferaz enzimi, bir asetil parçasını asetil koenzim-A’dan koline aktararak asetilkolinin oluşmasını sağlar. Böylelikle üretilen asetilkolin molekülleri presinaptik terminallerdeki özelleşmiş veziküllerde depolanır ve bu veziküller, nörona bir sinir uyartısı geldiğinde içeriğini sinaps aralığına döker. Sinaps aralığına bırakılan asetilkolin moleküllerinin çoğu hemen postsinaptik reseptörlere bağlanır ve uyartıyı iletirken reseptörlere bağlanamayan moleküller asetilkolinesteraz tarafından etkisiz hale getirilir. Postsinaptik reseptörlere bağlanan asetilkolin molekülleri, sinir uyartısının diğer nörona iletilmesinin ardından reseptörden ayrılır, asetilkolinesteraz tarafından yıkılır ve molekülden arta kalan kolin yeniden kullanılmak üzere presinaptik nörona döndürülür.

AH’li beyinlerin korteks ve hipokampüsünde asetilkolin miktarı ve asetilkolinesteraz etkinliği ciddi biçimde düşmüştür. Yine neokorteks ve hippokampüste kolin asetiltransferaz etkinliği azalmıştır, bu beyin bölgeleriyle birlikte amigdalada büyük oranda nöron kaybı mevcuttur. Bu bölgedeki nöronlar medyal septum, Meynert’in bazal çekirdeği ve Broca’nın çapraz bandı gibi kolinerjik bazal önbeyin sistemlerinden köken alırlar ve bu bölgelerde de, özellikle Meynert’in bazal nükleusunda aşırı nöron kaybı bulunur. Bununla birlikte normal beyinlerde ancak çok düşük derişimlerde bulunan bütirilkolinesteraz enziminin ise AH’li beyinlerde hem miktarı artmıştır hem de bu enzim bu beyinlerde daha yaygın bulunur. Enzimin senil plaklarda daha yüksek derişimlerde bulunması bu yapıların oluşumunda rolü olabileceği düşüncesini doğurmuştur.